公元前一年，汉哀帝在当了六年皇帝的时候，便一蹬腿撒手人寰了。傅太后和丁太后的一拨外戚，可全都傻眼了。因为，汉哀帝并没有留下了他的子嗣。
皇太后王政君，在汉哀帝驾崩的当天，就驾临了未央宫，收回了传国玉玺。王太后马上下诏，要求朝中公卿，推举了大司马的人选，群臣如何会不会意呢，于是便纷纷推选了王莽。只有前将军何武，和左将军公孙禄表示反对。两个人于是互相推举对方，以表示对王氏专权的不满。不久以后，皇太后诏命王莽再次出任大司马。
于是，王莽再次摄政，他不仅担任了大司马，又录尚书事，得到了朝野的拥戴。但是，从此以后，王莽的政治野心也逐渐地暴露了。他开始排除异己，先是逼王政君，赶走了自己的叔父王立。之后，他便更是为所欲为，不断地拉拢依顺他的人，诛灭触犯他和怨恨他的人。王莽知道，要维持自己在朝中的地位，就必须强化自己在朝中的势力。于是，他就主动巴结当时著名的儒者大师徒孔光。孔光是三朝元老，深受王太后和朝野的敬重，但是为人胆小怕事过于谨慎。王莽于是，一面主动接近和拉拢他，并引荐他的女婿甄邯，担任侍中兼奉东都蔚。一边以王太后的名义，逼迫孔光为自己宣传造势，利用孔光的影响力，充当自己排斥异己的工具、于是，他便上奏弹劾了何武与公孙禄，将他们免去了官职。之后，又以各种罪名，陆续罢免了中太仆史立、南郡太守毋将隆、泰山太守丁玄、河内太守赵昌等多名，两千石以上的高官，剥夺了南昌侯董武、关内侯张由等人的爵位。与此同时，王莽逐渐地培植了自己的党羽，以其堂弟王舜、王邑为腹心。用自己的亲信甄奉、甄邯主管纠察、弹劾，用平宴管理机事事务。于是，王莽把整个朝廷都统统摆平了。
以后，王莽想要获取他的利益的时候，只须略微示意，他的党羽就会全按他的意思，纷纷进行了上奏，然后王莽就磕头哭泣、坚决推辞，从而对上进一步迷惑皇太后，对下向平民百姓继续掩饰自己的野心。
公元1年，大臣们向王太后提出，王莽“定策安宗庙”的功绩与霍光一样，应当享受与霍光相等的封赏。王莽得知后，立刻上书表示，他是与孔光、王舜、甄丰、甄邯共同定策的，希望只要奖励他们四个人，以后再考虑他。并且不顾太后的多次诏令，坚决进行推辞。在大臣们不断地向太后的建议下，王莽推辞再三后，方才接受了“安汉公”的称号，但他始终拒绝接受，封给他的二万八千户食邑的俸禄。接着王莽与他们三大亲信，升任为“四辅”之位，王莽为太辅，领导着“四辅”，孔光为太师，王舜为太守，甄丰为太傅，他们都位居于三公之上。于是四辅便大权独揽了，除了封爵之外的任何事，都由“安汉公和四辅平决”。
王莽先是建言，应该首先对诸侯王和功臣的后裔大加封赏，然后封赏在职官员，增加宗庙的礼乐，使百姓和鳏寡孤独都得到了好处，对平民士人推行恩惠政策，从而再次博得朝野的好感。其次是建言太后王政君带头过俭朴的生活，自己又贡献钱百万、田三十顷救济民众，百官们便群起效仿。每逢遭遇水旱灾害，王莽只吃素食、不用酒肉。元始二年（公元2年），全国大旱，并又暴发蝗灾，受灾最严重的青州百姓纷纷地流亡。在王莽带头下，二百三十名官民，献出土地住宅救济灾民。灾区普遍减收租税，灾民得到充分抚恤。皇家在安定郡的呼池苑被撤销，改为安民县用以安置灾民。连长安城中也为灾民建了一千套住宅。大司徒司直陈崇为宣传王莽，于是上表赞颂王莽的功德，说他可与古代的圣人相比。
王莽担心汉平帝的外戚，卫氏家族会瓜分他的权力，于是将平帝的母亲卫氏，及其一族封到中山国，禁止他们回到京师。王莽长子王宇怕平帝日后会怨恨报复，因此极力反对此事，但王莽根本就不听劝谏。王宇与其师吴章商议后，想用迷信的方法使王莽改变主意，于是命其妻舅吕宽，持血酒撒于王莽的住宅大门外，然后想以此为异像，劝说王莽将权力交给卫氏。但在实行程中被发觉，王莽一怒之下，把儿子王宇逮捕入狱后将其毒杀。然后借此机会诬陷诛杀了外戚卫氏一族，牵连治罪地方上反对自己的豪强，逼杀了敬武公主、梁王刘立等朝中的政敌。事件中被杀者数以百计，海内震动。王莽为了消除负面影响，又令人把此事，宣传为王莽“大义灭亲、奉公忘私”的壮举，甚至写成赞颂文章分发各地，让官吏百姓都能背诵这些文章，然后登记入官府档案，把这些文章当作《孝经》一样来教导世人。
元始三年（公元3年）王莽48岁，立长女王嬿为汉平帝刘衎的皇后（即孝平皇后，后来改封为黄皇室主）；长子王宇因吕宽案，被王莽逼自杀，牵连数百人，王莽之同党即上书说，安汉公大义灭亲，公而忘私，作八篇诫书与孝经，作为国家选拔人才的书目。
元始四年（公元4年），王莽加号宰衡，位在诸侯王公之上。王莽奏请建立明堂、辟雍、灵台等礼仪建筑和市（市场）、常满仓（国家仓库），为学者建造一万套住宅，网罗天下学者和有特殊本领的几千人至长安，大力宣扬礼乐教化，得到儒生的拥戴。先是四十八万余民众，以及诸侯、王公、宗室上奏请求，加赏于安汉公王莽，再是公卿大臣九百人，请求为王莽加九锡。于是朝廷赐予王莽，象征至高无上礼遇的九锡之命。接着，王莽为了制造太平盛世的景象，先是派“风俗使者”八人到各地考察，回朝后大加赞颂天下太平，彰显王莽宣扬教化之功。其次通过重金引诱的政策，使匈奴等外族遣使来归顺朝贺，王莽遂成为了人们心中的，治国平天下的贤良圣人。
汉平帝元始五年（公元5年），平帝病，王莽以自身祈祷上天代平帝而死。元始五年十二月（公元6年），汉平帝病死，王莽为了避免年长的新皇帝登基，使自己不能任意操纵政局，遂立只有两岁的汉宣帝玄孙刘婴（即孺子婴）为皇太子。太皇太后据群臣之意，叫王莽代天子朝政，称假皇帝，臣民则称王莽为摄皇帝，王莽自称”予”。
此时王莽51岁，值公元6年，改元为居摄元年。王莽在朝中的势力如日中天，几乎等同于皇帝，这引起了以刘氏宗室为主的反对派的反弹。首先是安众侯刘祟发难，居摄元年（公元6年）刘祟率领百余人进攻宛城，连城门也没有攻入就失败了。第二年九月，东郡太守翟义起兵，拥立严乡侯刘信为皇帝，并通告了各地。长安以西二十三个县的“盗贼”赵明等也起来造反。王莽十分恐惧，饭也吃不下，日夜抱着孺子婴在宗庙祷告，又模仿《大诰》写了一篇文章，说明自己摄位是临时的，将来一定要将皇位归还孺子婴的。同时王莽不断调动大军镇压，攻灭翟义的部队。次年，东郡太守翟义及槐里人赵明、霍鸿起兵反莽，声势浩大，被王莽派王邑平息了，于是，王莽遂有了称帝之心。